遗传肌疾病中心对影响儿童和成人的神经肌肉疾病进行创新研究。我们与其他临床研究人员和基本科学家密切联系，以了解疾病机制，以便最终提供新的治疗方法。虽然遗传基础是最遗传的肌肉障碍，但没有治疗和患者的治疗方案很少。积极参与研究计划允许该中心通过提供他们可能符合条件的潜在试验来更好地提供患者。

面部肩胛肱肌营养不良症的磁共振成像和光谱生物标记物

约翰霍普金斯大学IRB协议编号:NA_00065256
首席研究员:Doris Leung，医学博士，博士
状态:活跃,招聘

这是一项临床研究，将利用磁共振成像和光谱学来识别面部肩胛肱骨肌营养不良(FHSD)受试者与健康志愿者和其他形式骨骼肌疾病患者的独特肌肉骨骼成像剖面。一组FSHD患者将被纳入一项纵向队列研究，以跟踪影像学和光谱学随时间的变化。

Losmapimod治疗面部肩胛肱骨肌营养不良(FSHD)伴开放标签延伸(OLE)患者的疗效和安全性的48周、随机、双盲、安慰剂对照的2期平行组研究

约翰霍普金斯大学IRB协议编号:IRB00212675
首席研究员:Doris Leung，医学博士，博士
状态:活跃,而不是招聘

这是一项多位点、随机、双盲、安慰剂对照研究，以确定一种名为losmapimod的研究性研究药物是否可以减缓或停止面部肩胛肱肌营养不良(FSHD)患者的疾病进展。该研究由Fulcrum Therapeutics赞助，招募了患有FSHD的流动成年人。最初的48周双盲阶段之后是开放标签延长期，所有参与者都接受losmapimod。

相关链接:ClinicalTrials.gov - NCT 04264442

一项随机、双盲、安慰剂对照1b期研究评估ASP0367 (MA-0211)在儿童男性杜氏肌营养不良(DMD)患者中的安全性、耐受性和初步疗效

约翰霍普金斯大学IRB协议编号:IRB00234958
首席研究员:Doris Leung，医学博士，博士
状态:活跃,招聘

这项随机、双盲、安慰剂对照、开放标签延伸(OLE)的1b期研究将重点评估研究药物ASP0367(也称为MA-0211)的安全性、耐受性和初步疗效。本研究的参与者将是8-16岁的DMD晚期移动和早期非移动患者。患有DMD的男孩有功能失调的线粒体，从而抑制肌肉修复。通过增加或增强肌肉细胞中的线粒体，可以改善肌肉修复。

初步疗效将通过辅助6分钟骑行测试(a6MCT)进行评估，这是一种手臂运动辅助骑行测试，可用于最近变得轮椅依赖的DMD受试者。本研究包括4周的治疗前筛查期、24周的治疗期和4周的治疗后随访期。24周的治疗期包括12周的双盲(DB)部分和12周的OLE部分，每个部分包括2周的低剂量期和10周的高剂量期。大约18名受试者将参加由安斯泰来制药公司赞助的研究。

相关链接:ClinicalTrials.gov——NCT04184882

一项随机、双盲、安慰剂对照、多剂量、开放标签扩展的研究，以确定口服Ifetroban对杜氏肌营养不良患者的安全性、药代动力学和疗效

约翰霍普金斯大学IRB协议编号:IRB00257427
首席研究员:Doris Leung，医学博士，博士
状态:活跃,招聘

这是7岁及以上患者的患有杜鹃肌营养不良症（DMD）的男性的2阶段研究旨在确定DMD患者心脏中的调查药物，Ifetroban的安全性和功效。参与者将有相同的机会分配给三组中的任何一个（低剂量Ifetroban，高剂量Ifetroban或安慰剂）。Ifetroban通过心肌细胞保护和改善心脏功能来靶向心肌。

参与者将在这项研究中呆大约12个月，他们将被要求到我们的网站四次。有一个可选的12个月的延期，在此期间所有的参与者都将收到ifetroban。研究药物将以胶囊形式存在。大约48名受试者将被纳入由坎伯兰制药公司赞助的研究。

相关链接:ClinicalTrials.gov——NCT03340675

一项iii期随机、双盲试验，Pamrevlumab (fgl -3019)或安慰剂联合全身皮质类固醇治疗非动态杜氏肌营养不良(DMD)患者(方案编号:FGCL-3019-093) - LELANTOS ONE

约翰霍普金斯大学IRB协议编号:IRB00259168
首席研究员:Doris Leung，医学博士，博士
状态:活跃、招聘

这是一项全球、随机、双盲试验，pamrevlumab或安慰剂联合全身性皮质激素，在12岁及以上的非流动杜氏肌营养不良男性患者中进行。Pamrevlumab是一种被称为人类单克隆抗体的蛋白质药物。它可能有助于减少纤维化，从而减少成熟肌肉细胞的分解，增加肌肉力量。

大约90名受试者将分别以1:1的比例随机与Arm a (pamrevlumab +全身皮质类固醇)或Arm B(安慰剂+全身皮质类固醇)进行随机对照。在治疗期间，每个受试者将每2周接受35 mg/kg pamrevlumab或安慰剂，持续52周。完成52周研究的受试者(任何一组)可能有资格转入pamrevlumab +全身皮质类固醇的开放标签延长治疗(OLE)。该临床试验由FibroGen公司赞助。

相关链接:ClinicalTrials.gov——NCT04371666

Pamrevlumab或安慰剂联合全身皮质类固醇治疗杜氏肌营养不良(DMD)患者的一项3期随机、双盲试验:FGCL-3019-094—LELANTOS 2

约翰霍普金斯大学IRB协议编号:IRB00276612
首席研究员:Doris Leung，医学博士，博士
状态:活跃,招聘

本研究的目的是确定一种研究性研究药物pamrevlumab与全身皮质类固醇治疗杜氏肌营养不良(DMD)患者的安全性和有效性。Pamrevlumab是一种被称为人类单克隆抗体的蛋白质药物。它可能有助于减少纤维化，从而减少成熟肌肉细胞的分解，增加肌肉力量。

预计约70名参与者将参加这项为期约64周的研究。参与者将被分配到2个治疗组中的1个:A组:pamrevlumab+皮质类固醇或B组:安慰剂(一种不含任何活性研究药物的非活性物质)+皮质类固醇。有一个开放标签延长期，所有参与者将获得pamrevlumab。该临床试验由FibroGen公司赞助。

相关链接:ClinicalTrials.gov——NCT04632940

一项随机、双盲、安慰剂对照研究评估Pitolisant治疗1型肌强直性营养不良患者日间过度嗜睡和非肌肉症状的安全性和有效性，并进行开放标签扩展(方案编号:HBS-101-CL-005)

约翰霍普金斯大学IRB协议编号:IRB00284821
首席研究员:Doris Leung，医学博士，博士
状态:活跃,招聘

本研究的目的是了解一种名为匹托松的研究药物与安慰剂相比，在治疗1型肌强直性营养不良(DM1)的一些症状(如白天过度嗜睡)方面的安全性和有效性。年龄18-65岁的DM1患者，无论是否使用辅助装置都能独立行走。

本研究包括一个双盲期，参与者可以接受匹托利松或安慰剂，和一个开放标签期，所有参与者将接受匹托利松。双盲期将持续约21周，开放标签延长期预计将持续多年。在研究期间，参与者将在诊所过夜两次，然后在睡眠实验室进行测试，测试将于第二天清晨开始。该临床试验由Harmony生物科学有限责任公司赞助。

相关链接:ClinicalTrials.gov——NCT04886518

运动结果验证FSHD评估(MOVE FSHD)

约翰霍普金斯大学IRB协议编号:IRB00275226
首席研究员:Doris Leung，医学博士，博士
状态:活跃,招聘

本研究的主要目的是收集面部肩胛肱肌营养不良症(FSHD)随时间变化的运动和功能结果。这将有助于确保提供最佳水平的临床护理。另一个希望是通过更好地了解FSHD如何影响你的运动功能和其他健康结果(如呼吸)，以及运动功能的重大改变在临床上有多大意义，从而加快药物开发。来自不同参与地点的250名基因确诊的FSHD(1型或2型)或临床诊断的FSHD患者(在检查中有特征性发现)和受影响的父母或子女，将被随访3年。这是与堪萨斯大学医学中心(KUMC)进行的一项依赖研究。

相关链接:ClinicalTrials.gov——NCT04635891

在常规临床实践条件下，长期观测研究评估SAREPTA Therapeutics，Inc。在Duchenne肌营养不良患者中跳过疗法（协议4658-403）

约翰霍普金斯大学IRB协议编号:IRB00195928
首席研究员:Doris Leung，医学博士，博士
状态:活跃,招聘

Duchenne肌营养不良症(DMD)患者可能会参加由他们的诊所医生使用Sarepta的外显子跳过疗法治疗。这项观察性研究旨在收集接受eteplirsen、golodirsen或casimersen治疗的DMD患者的长期医疗信息。从常规临床护理中获得的医疗信息将至少持续5年。不会有额外的医疗程序参与这项研究的参与者并没有直接受益。但这项研究希望更多地了解使用这些外显子跳过疗法的患者。本研究由Sarepta Therapeutics, Inc.赞助。

LGMD 2i的生物标志物发展

约翰霍普金斯大学IRB协议编号:IRB00235297
首席研究员:Doris Leung，医学博士，博士
状态:活跃,而不是招聘

本自然史研究的目的是了解更多关于肢带肌营养不良症(LGMD) 2I及其在疾病进展期间对患者的影响。该研究旨在了解哪种临床结局评估能最好地评估LGMD2I患者的功能能力。参与者将被要求在大约12个月内来我们的网站5次。手术过程中有一些风险，包括针状肌肉活检。ML Bio Solutions赞助了这项研究。

相关链接:ClinicalTrials.gov——NCT04202627

临床试验拟议FSHD中的药物开发障碍（解决）

约翰霍普金斯大学IRB协议编号:IRB00158125
首席研究员:Doris Leung，医学博士，博士
状态:活跃,而不是招聘

这项为期24个月的纵向多位点FSHD研究旨在通过验证临床结局评估来加速药物开发:1)由疾病相关标准功能任务组成的评估者管理的功能复合物(FSHD-COM); 2)电阻抗肌图(EIM)，一种测量肌肉成分变化的无创生理生物标志物。150名参与者，经基因确认为FSHD1或临床诊断为FSHD，并在检查中有特征性发现，且受影响的父母或子女年龄在18-75岁。这项大型前瞻性研究将同时允许我们根据特定的人口统计学和遗传因素重新评估FSHD的疾病进展率，这些因素可能会影响如何定义试验合格标准。这是与堪萨斯大学医学中心(KUMC)进行的一项依赖研究。

相关链接:ClinicalTrials.gov——NCT03458832

定义LGMD的临床终点

约翰霍普金斯大学IRB协议编号:IRB003981289
首席研究员:Doris Leung，医学博士，博士
状态:活跃,招聘

这项多位点自然史研究的目的是了解更多关于肢带肌营养不良症(LGMD)的知识。该研究旨在定义临床结局评估(COAs)， lgmd在性能上的汇聚和分歧。这将有助于加速治疗的发展，并确保适当的临床试验。参与本研究的时间从1天到12个月不等。大约有184名参与者，年龄在4-65岁之间。赞助这项研究的有:Calpain治疗联盟，Sarepta疗法，肌营养不良协会。

相关链接:ClinicalTrials.gov——NCT03981289

杜氏肌营养不良患者心律失常风险评估。

约翰霍普金斯大学IRB协议编号:IRB00214313
首席研究员:Andreas Barth，医学博士，博士。
状态:活跃,招聘

这项多点观察队列研究旨在收集10岁及以上杜氏肌营养不良(DMD)患者心律失常的相关数据。这项研究将包括10岁以上的DMD男性，他们接受了长期的动态心电图监测(Ziopatch和事件监测仪或之前植入的环路记录器[ILR])。回顾性的病历回顾和前瞻性的临床资料收集将进行。此外，为了解室性心律失常和房性心律失常与心肌纤维化的关系，计算机模拟从心脏MRI图像生成的个性化3D心脏模型(作为临床标准护理的一部分获得)将检查在DMD心脏中发现的疤痕组织是否将允许更好地识别室性快速心律失常的最高风险患者。大约75名DMD患者将参加由国防部赞助的这项研究。

实验室研究

二头肌FSHD的组织化学和形态学分析

首席研究员:Kathryn Wagner，医学博士，博士

这项拨款用于研究迄今为止最大的FSHD患者及其一级家族成员的肌肉组织病理学特征。通过建立FSHD的详细形态特征，我们将能够发展肌肉病理学，作为未来临床试验的结果测量。此外，通过将DUX4表达与退行性变和炎症等特定特征相关联，我们将能够确定DUX4对肌肉病理的主要或次要影响。

用于人体肌肉基因转移的新型高效AAV载体(SOLID GT)的研制

首席研究员:Kathryn Wagner，医学博士，博士

通过对11个AAV衣壳基因的DNA重组，我们建立了一个嵌合的AAV衣壳库，并在野生型小鼠体内筛选获得了新的具有增强肌肉趋向性的衣壳。在野生型小鼠中，新的AAV-B1衣壳似乎比AAV9的肌肉基因转移效率至少高10倍(图1)。我们还在一个独特的体内人体骨骼肌模型中测试了AAV-B1衣壳。免疫缺陷小鼠的人肌肉异种移植物具有血管化和神经支配功能，并可通过全身给药AAV进行转导(图2)。将新的AAV衣壳库系统注入骨骼肌人源化小鼠，以筛选高效的衣壳，用于基因转移到人体骨骼肌。我们从人类肌肉异种移植中扩增出了大量嵌合衣壳基因。新的衣壳与AAV-B1高度同源，但在CAP基因的VP1、VP2和VP3区域存在一些差异。我们不认为这是由于基因库的偏差，因为从小鼠肝脏扩增出的衣壳与AAV-B1有很大的不同，而且在高剂量下彼此之间也有很大的不同。

我们的目标是表征从人肌肉中鉴定的新AAV衣壳的热衷，并比较目前正在为肌肉基因治疗开发的AAV衣壳的效率。

一种新的面部肩肱肌营养不良异种小鼠模型(NIH/NINDS)

首席研究员: Kathryn Wagner，医学博士

本研究的目的是构建并验证由人体肌肉衍生的FSHD动物模型。尽管面肩肱骨肌营养不良症(FSHD)是世界上最流行的神经肌肉疾病之一，但临床试验却很少。目前，对于这种逐渐致残的疾病，还没有临床试验和良好的治疗选择。研究FSHD新药的主要障碍之一是由于对该病发病机制的不完全了解而缺乏可接受的动物模型。本研究拟建立一种独立于任何发病机制假说的FSHD动物模型。在这个模型中，来自FSHD受试者的肌肉组织被移植到免疫缺陷的NOD-患者的后肢Rag1null IL2rγ零老鼠。初步数据表明，这些异种移植物由小鼠宿主血管化和神经支配。人成肌细胞在移植后20周内用新的肌纤维完全再生组织。几十个最近和未来的人类捐赠者已经建立了可行性，从单个开放肌肉活检产生大约20个异种移植物的能力。该方案的第一个目标是优化异种移植物，通过确定在该模型中可行的人类移植物的最大尺寸以及从移植到小鼠宿主完全再生的最短时间。使用神经移位和肌生成抑制素来优化移植物将受到严格的评估。提案的第二个目的是验证异种移植物作为FSHD的模型，并充分描述它的特性，以便将来在临床前研究中使用。在这个目的中，将评估移植物的组织病理学、生理学和分子(基因表达)特征。异种肌肉移植将与它们来源的活检标本以及来自生物学相关供体的正常肌肉异种移植进行比较。这项工作的成果将是一个完全特征化的FSHD异种移植模型，以及在临床前药物研究中评估该模型的标准操作程序。 Such studies are expected to facilitate entry of novel therapeutics into clinical trials for FSHD which is currently an underserved disease population.

骨骼肌干细胞移植的三维环境(马里兰科技发展公司)

首席研究员: Kathryn Wagner，医学博士

这个合作项目的目的是开发和测试植入肌肉干细胞和辉瑞药物促进肌肉再生的可注射支架。细胞疗法落后于其他治疗慢性肌肉疾病的方法，包括基因疗法和药理学疗法。然而，人们普遍认为，细胞疗法将最终治愈慢性遗传和获得性肌肉疾病，如肌肉萎缩症和肌少症。骨骼肌是由合胞多核肌纤维组成的一个相当简单的细胞组织，这表明干细胞治疗应该是相当可行的。事实上，动物研究已经表明肌肉干细胞的植入和疾病表型的改善。然而，以前在疾病患者身上进行的临床试验令人失望。肌肉生物学家、神经肌肉临床医生、生物工程师和干细胞生物学家组成的团队，在认识到环境和干细胞需要优化的同时，提出了一个肌肉干细胞移植的三维环境。该提案的具体目标是:1)优化可注射的骨骼肌干细胞移植生物合成支架，2)将与辉瑞合作获得的新型肌生成抑制素抑制剂嵌入生物合成支架中，刺激肌肉干细胞增殖并分化为肌纤维。3)分离并提取各种人类肌肉干细胞，包括卫星细胞、周细胞和来自人类志愿者hiPSCs的骨骼肌细胞。然后将人类肌肉干细胞播种在嵌入肌肉生长抑制素阻断剂的优化支架上，并在免疫缺陷小鼠中评估移植效率。 These experiments will provide important knowledge on requirements of biosynthetic scaffolds, properties of various human muscle stem cells and the growth conditions needed to facilitate their transplantation and engraftment to achieve effective skeletal muscle regeneration.

FSHD治疗的生物标志物(NIH/NICHD)

首席研究员: Kathryn Wagner，医学博士

参议员Paul D. Wellstone肌营养不良合作研究中心的目标是定义FSHD的修饰基因，并通过新的FSHD动物模型确定这些是否是合适的治疗靶点。1)我们目前的研究将通过关注4qA等位基因的非显性挣钱者来寻找面部肩胛肱肌营养不良的遗传修饰因子。这些人认为当前的基因签名FSHD (D4Z4萎缩4 qa等位基因的存在和聚腺苷酸化序列在远端pLAM序列)不是一个独家的行列式FSHD,要么是“击中”导致的疾病或保护性基因导致肌肉的健康。2)在FSHD动物模型中，我们的研究目的是利用小鼠和人肌肉的异种移植以及发育过程中DUX4错表达的斑马鱼模型。通过直接植入人体骨骼肌或细胞移植的人源化小鼠肌肉提供了活组织中的人体肌肉，并在其上开发治疗方法。该模型应该允许寻找DUX4-fl表达的调节器和任何DUX4-fl表达的关键发育靶点。此外，后者应导致对骨骼肌外临床症状的产生的理解。通过AAV和吗啡利诺治疗Dux4-fl将在异种移植中发展，最终目标是在临床试验中使用这些方法。